药物成瘾是全球重大公共卫生和社会问题，据2023年世界毒品报告显示，全球有2.96亿人至少使用过一次毒品，其中3950万人患有药物使用障碍。药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，其最为核心且难以解决的问题是戒断后长期存在的心理渴求以及由此导致的复吸行为。药物戒断后，线索诱导的心理渴求会随着时间的增加而逐渐增强，这种现象被称为药物成瘾的潜伏心理渴求，如何干预并消除潜伏心理渴求是成瘾治疗的关键和难点。
中央杏仁核参与潜伏心理渴求的发生发展过程，但其具体分子机制尚未阐明。乳酸是中枢神经系统重要的能量来源，乳酸及胶质细胞与神经元之间的乳酸转运参与调节中枢神经系统的功能，介导神经可塑性变化、长期记忆形成及奖赏记忆再巩固过程等，但乳酸及乳酸转运是否参与药物相关线索诱导的潜伏心理渴求尚不明确。
近日，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授团队在《Science Advances》期刊在线发表了题为“Disrupting astrocyte-neuron lactate transport prevents cocaine seeking after prolonged withdrawal”的研究论文，该研究发现乳酸以及星形胶质细胞与神经元之间的乳酸转运在可卡因潜伏心理渴求过程中发挥重要作用，抑制中央杏仁核中的乳酸生成及乳酸转运能够降低戒断期可卡因相关线索诱导的心理渴求。.
研究人员首先在戒断第30天给予中央杏仁核糖原磷酸化抑制剂（1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol, DAB）干预乳酸生成，磁共振波谱结果显示中央杏仁核中乳酸浓度随戒断时间延长而增高，DAB能够降低药物戒断引起的乳酸水平升高，同时显著降低大鼠的潜伏心理渴求。利用膜片钳技术发现，DAB能够降低中央杏仁核中神经元的兴奋性输入。外源性补充乳酸能够逆转DAB的作用，并恢复被降低的潜伏心理渴求以及部分突触可塑性相关蛋白的表达。对于乳酸转运过程进行进一步探索，发现相比于戒断第1天，中央杏仁核中单羧酸转运体（monocarboxylate transporter, MCT）MCT2和MCT4在戒断第30天时的表达水平显著升高，而利用寡聚脱氧核苷酸或者特异性启动子的短发夹RNA病毒来特异性降低MCT2或者MCT4的水平可以有效降低潜伏心理渴求，并减弱神经元兴奋性突触传递功能和部分突触可塑性相关蛋白表达。外源性补充乳酸只能恢复MCT4降低引起的潜伏心理渴求下降，但不影响MCT2降低造成的改变。该研究明确了中央杏仁核内胶质细胞-神经元间的能量代谢在药物戒断后潜伏心理渴求过程中发挥的重要作用，阻断乳酸生成或者星形胶质细胞-神经元间的乳酸转运显著降低戒断期药物相关线索诱导的心理渴求，为治疗药物成瘾和预防复吸提供了新的方向。
北京大学中国药物依赖性研究所陈玟君博士、张艳研究员和梁洁博士为本文共同第一作者，时杰教授、陆林院士和韩盈副研究员为本文共同通讯作者。
DOI: 10.1126/sciadv.adi4462.
