2019年8月28日，北京大学中国药物依赖性研究所的时杰研究员课题组在Molecular Psychiatry（《分子精神病学》）杂志上发表了最新的研究成果，论文题目是“Identification of novel risk loci with shared effects on alcoholism, heroin and methamphetamine dependence”。该研究创新性地提出多种物质成瘾具有共同的生物学基础，分析并明确了对于成瘾疾病的共同遗传风险因素及其对成瘾表型的影响，为开发适用于多种物质成瘾的干预方法提供了新方向和干预靶点。

　　物质成瘾是一种慢性复发性的脑病，严重危害人类健康和社会发展。物质成瘾受到遗传、环境及物质药理学作用的综合影响，目前尚缺乏有效的治疗手段。物质成瘾的流行受到所在地区成瘾性物质的流行情况及种族文化等显著影响。例如，我国由于历史（鸦片流入）和地域（靠近金三角地区）原因，海洛因长期以来是我国的主要滥用毒品，但由于近年来甲基苯丙胺（冰毒）在我国的疯狂蔓延，滥用冰毒的人数这几年急剧增加，目前已经超过海洛因成为我国滥用毒品的最主要种类。加之近年来新型毒品种类的不断翻新换代，传统的针对特殊毒品的防治策略的局限性已经凸显，亟需开发针对多种物质滥用都共同有效的防治方法。个体是否具有成瘾风险与遗传因素密切相关。若是我们能明确多种物质成瘾的共同风险遗传因素，并基于此建立经济高效的物质成瘾预警机制，针对青少年中开展个体化的监督教育，将有力提高禁毒防治工作的成效。

　　本研究纳入我国最主要的几种物质成瘾人群及健康对照人群：酒依赖（521例），海洛因成瘾（1026例），甲基苯丙胺成瘾（1749例），正常组（2859例）。首先开展全基因组的遗传对照分析（GWAS分析），在全基因水平鉴定出四个与多种物质成瘾都共同关联的遗传风险位点： ANKS1B rs2133896,  AGBL4  rs147247472， CTNNA2 rs10196867和 ADH1B  rs1229984（图一）。其中，前三个位点的遗传关联结果在另一个1954例成瘾人群和1904例正常人群样本中得到验证。随后，我们进一步对最显著的遗传位点 ANKS1B rs2133896进行功能分析，发现 ANKS1B rs2133896能够显著影响 ANKS1B 基因的表达水平，成瘾特征以及成瘾者脑结构（脑灰质和白质）的损害程度（图二）。接着，我们在药物成瘾的动物模型（慢性给药及自身给药模型）上进一步探索了 ANKS1B 基因对于成瘾行为的影响，发现在腹侧背盖区（VTA）过表达 ANKS1B 基因，能够减少成瘾动物对于海洛因及甲基苯丙胺的剂量反应，降低成瘾易感性（图三）。因此， ANKS1B 基因可能是调节成瘾倾向性的关键遗传因素，未来可能成为物质成瘾防治的新靶标。研究结果仍需要在其他种族和其他物质成瘾的样本中进行验证。

　　北京大学中国药物依赖性研究所的孙艳助理研究员、北京大学第六医院的常素华副研究员为该论文的共同第一作者，时杰研究员为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究发展计划（“973”计划）和北京市脑计划等多项经费的支持。

       全文链接https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31462767

　　图一、全基因组关联分析结果。（A）Manhattan点图；（B）GWAS分析P值Q-Q点图；（C-F）区域图： ANKS1B rs2133896 (C),  AGBL4  rs147247472 (D),  CTNNA2 rs10196867 (E)and  ADH1A rs1229984 (F)。

　　图二、 ANKS1B rs2133896对海洛因成瘾者脑结构的影响。(A) ANKS1B rs2133896与海洛因成瘾的交互作用影响左侧距状皮层（CAL.L）的灰质体积；(B) CAL.L post hoc 结果；(C) ANKS1B rs2133896与海洛因成瘾交互作用影响上纵束(SLF)的白质各向异性分数；(D) SLF post hoc 结果。

　　图三、 anks1b 基因对成瘾模式动物的影响。(A) 慢性给药实验流程；(B) 慢性给药16天后，腹侧背盖区（VTA）的 anks1b 基因表达显著降低；(C) 自身给药实验流程；(D) VTA 区域注射腺病毒转染过表达 anks1b 基因（AAV-ANKS1B过表达，AAV-CMV对照病毒）；(E) 甲基苯丙胺自身给药训练中鼻触数目(mean ± SEM)；(F)甲基苯丙胺自身给药训练中自我摄取药量；(G) 甲基苯丙胺剂量测试；(H) 海洛因自身给药训练中鼻触数目(mean ± SEM)；(I) 海洛因自身给药训练中自我摄取药量；(J) 海洛因剂量测试。